Số đỏ kể về cuộc đời của Xuân Tóc Đỏ - một người bình thường nhưng vô tình có được cơ hội thay đổi số phận. Hắn vốn có một cuộc đời khó khăn, phải lăn lội từ công việc này sang công việc khác, từ việc trèo me, thổi kèn, bày bán thuốc lậu cho đến việc nhặt banh ở sân quần vợt. Một lần, Xuân Tóc Đỏ nhìn trộm cô đầm thay đồ, hắn bị bắt gia đình bà mẹ Tây Phó Đoan giữ lại, từ đó cuộc sống của anh thay đổi hoàn toàn. Anh trở thành cố vấn cho tờ báo "Tiếng Dân" do ông Văn Minh làm chủ, và nhờ thói ăn nói lươn lẹo và may mắn trời cho, anh nhanh chóng trở thành một người nổi tiếng với vô số danh hiệu cao quý, từ đốc tờ Xuân, nhà cải cách xã hội, giáo sư quần vợt và cuối cùng là anh hùng cứu nước.
Bên cạnh Xuân Tóc Đỏ, chúng ta còn gặp gỡ những nhân vật độc đáo như bà Phó Đoan - một người phụ nữ Tây rất ham muốn tình dục, cô Tuyết - một cô gái hư hỏng, sống theo lối sống "Tây hoá" và vợ chồng ông Văn Minh - một nhà báo tầm thường và một người phụ nữ bất cần. Mỗi nhân vật trong sách đại diện cho một tệ nạn xã hội: tham nhũng, hủ tục, lừa đảo, mua bán chức vụ...
Số đỏ là một bức tranh châm biếm sâu sắc về xã hội Việt Nam trong những năm 1930, tiết lộ những khía cạnh tối tăm của xã hội, từ sự thống trị vô đạo đức, sự giả tạo của tầng lớp thượng lưu, cho đến sự ngu muội và mê tín của tầng lớp lao động.